مثبط صغير الحجم مكتشف حديثًا يمكنه تعزيز إشارات الأنسولين
الأجسام الخضراء هي المناطق التي يمكن أن يرتبط فيها الجزيء الصغير باللبيدات (الدهون)الموجودة على أغشية الخلايا الكبدية.
اكتشف باحثو كلية الطب بجامعة هارفارد مسارًا جديدًا في مقاومة الأنسولين، وأظهروا أن المثبط صغير الحجم الجزيئي المكتشف حديثًا يمكنه تثبيط هذا المسار ويزيد من إشارات الأنسولين.
تُحدث مقاومة الأنسولين حلقة مفرغة في مرض السكري من النمط الثاني، حيث يَحث سكر الدم المرتفع على إطلاق المزيد من الأنسولين من قبل البنكرياس، الهدف الأساسي من العلاج هو تحسين الحساسية للأنسولين بحيث تستطيع الخلايا الكبدية تخزين سكر الدم بشكل أكثر فعالية وتحرير قدر أقل منه في مجرى الدم.
اكتشف الباحثون في كلية الطب بجامعة هارفارد مسارًا جديدًا في مقاومة الأنسولين، وهو مسار يتم التحكم به عن طريق تفاعلات البروتين التي يتحكم بها التركيب اللبيدي (الدهني) لأغشية الخلايا، كما أنهم اكتشفوا أن الجزئ الصغير المكتشف حديثًا، يمكن أن يقطع هذا المسار ويزيد من إرسال إشارات الأنسولين.
قال ديفيد إي كوهين، أستاذ الطب بمركز روبرت إتش ايبرت بكلية الطب جامعة هارفارد وأستاذ العلوم الصحية والتكنولوجيا في مستشفى بريغهام والنساء، ومؤلف كبير للدراسة: “عندما تؤخذ هذه النتائج بعين الاعتبار مع دراساتنا المنشورة مسبقًا، فإنها تشير إلى أن هذا المثبط يمكن أن يكون طريقة مبتكرة لعلاج مرض السكري من النمط الثاني “.
تم نشر النتائج في إصدار 30 يوليو من مجلة إشارات العلم (Science Signaling) “.
يتم تنظيم المسار المكتشف حديثًا بواسطة مركب من زوج جزيئي هما: البروتين الناقل الفوسفاتيديل كولين (PC- TP) والعضو 2 من فوق عائلة ثيواسترايز (THEM 2). وفي دراسة سابقة، وجد د.كوهين أن تثبيط PC-TP خفض مستويات سكر الدم، كما حسن الحساسية للأنسولين والمقاومة لمرض السكري من النمط الثاني في الفئران، وكان لتعطيل THEM 2 تأثير مماثل، لكن الآلية التي يحقق من خلالها كلا الجزيئين فوائد لدى مرضى السكري ظلت غير واضحة.
بدأ د.باران ارسوي، وهو زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر كوهين، مجموعة دراسات تمت على عدة سنوات لمعرفة الآلية، قبل أن يصبح مرشد كلية الطب بجامعة هارفارد (HMS instructor) في الطب في مستشفى بريجهام.
ارتكزت الدراسات على مثبط (PC-TP) والذي تمت تسميته بمركب A 1 (الذي تم تطويره سابقًا في مختبر كوهين)، ووجد أن مركب (PC-TP) يقمع مسار إرسال إشارات الأنسولين بطريقتين محددتين.
أظهر د.ارسوي، أولاً أن كلا من PC-TP وTHEM 2 يثبطان ركيزة مستقبل الأنسولين 2 (IRS 2)، وهو بروتين من شأنه أن يحد من إنتاج الجلوكوز وتخزينه عندما يرتبط الأنسولين بسطح الخلايا الكبدية، كما وجد أن PC-TP وTHEM 2 يقمعان بروتين آخر يعرف باسم الهدف الثدييي لمركب الراباميسين 1، والذي له تأثيرات تنظيمية مشابهة للأنسولين في تنظيم الجلوكوز.
يبقي مركب PC-TP فى وضع التفعيل لدى الفئران المفرطة التغذية المصابة بمرض السكري، ويستمر في تثبيط إشارات الأنسولين مما يتسبب في قيام الخلايا الكبدية بإنتاج وإطلاق الكثير من الجلوكوز في مجرى الدم.
ولكن باستخدام المركب A1 للحد من نشاط PC-TP، تمكن د.ارسوى من استعادة حساسية الكبد للأنسولين بحيث كان لدى الفئران مستويات أقل من جلوكوز الدم ومقاومة أكبر لأعراض مرض السكري.
علاوة على ذلك، أظهر المركب A1 هذه الفوائد قبل أن تبدأ الفئران بتفعيل الطرق الأيضية البديلة لتحسين الحساسية للأنسولين، وقد ساعد ذلك على تأكيد أن التحسن الملحوظ في الحساسية للأنسولين نتج عن تثبيط PC-TP وليس عن آلية تأقلم أخرى.
كما قال د.كوهين: “ما جذبنا إلى هذا المسار هو، وجود بروتين له خصائص محددة للغاية ينظم عملية أيضية غير معروفة ، لذلك رأينا فرصة لتفسير ذلك وكذلك فرصة للتدخل.”
انطلاقًا من هذا، يخطط فريق البحث الخاص بكوهين لإجراء أبحاث مفصلة أكثر في كيفية تأثير PC-TP و THEM 2 على إشارات الأنسولين وضبط الجلوكوز، بالإضافة إلى التأثيرات الأيضية الأخرى.
كما قال كوهين: “نرى أمثلة أكثر فأكثر عن الجينات التي تنظم الأيض، وفي هذه الدراسة، أخذنا هذا البحث إلى خطوة أبعد بحيث ابتكرنا مركب كيميائي قادر على تثبيط الأيض المستهدف ومساعدتنا على فهم الآلية التي يعمل بها.”
